El síndrome de X frágil es un trastorno de causa genética hereditario ligado al cromosoma X que produce retraso mental de severidad variable. Es también conocido en la literatura como síndrome de Martin-Bell, en honor a los médicos Martin y Bell quienes en el año 1943 describieron los primeros casos de este síndrome caracterizado por retraso en el desarrollo psicomotor y rasgos faciales típicos como cara de forma ovalada y cejas muy pronunciadas.
El síndrome de X frágil constituye después del síndrome de Down la causa más frecuente de retraso mental de origen genético. Se presenta con una prevalencia de un caso por cada cuatro mil recién nacidos vivos masculinos y un caso por cada seis mil recién nacidos vivos femeninos, manifestándose con más severidad en niños que en niñas, las cuales suelen ser más bien portadoras. De hecho, se calcula que una de cada 250 mujeres y uno de cada 750 varones son portadores.
Las perspectivas de vida de los niños con síndrome de X frágil son buenas cuando la enfermedad se diagnostica precozmente y los síntomas reciben atención médica adecuada, con el objetivo de minimizar el impacto del síndrome sobre el desarrollo del niño. Pero como decíamos, los síntomas son más severos en los niños que en las niñas y, además, si presentan un alelo mutado muy grande, el síndrome podría ser más grave y acortar así su esperanza de vida.
Uno de los principales problemas que se presenta en el SXF es que se estima que ocho de cada diez casos están sin diagnosticar.
Los signos característicos de los afectados por el síndrome de X frágil son los siguientes:
Alteraciones del sistema nervioso
Discapacidad intelectual, que puede ir desde leves dificultades para el aprendizaje a retraso mental severo.
Estado de ánimo ansioso e inestable, en ocasiones con periodos de agresividad o timidez y de depresión.
Comportamientos autistas en un 30% de los varones afectados, con fobia social, pobre o nulo contacto visual y movimientos repetitivos de la cabeza o las manos.
Hipersensibilidad a los ruidos fuertes y luces muy brillantes.
Convulsiones (epilepsia) en alrededor del 25% de los pacientes. Las convulsiones suelen aparecer entre los seis y 24 meses de edad y puede afectar solo a una parte del cuerpo o ser generalizadas. En la mitad de los casos aparecen de forma repetida y requieren medicación anticonvulsivante.
Alteraciones morfológicas
Cara alargada, orejas grandes, pies planos.
Cabeza grande (macrocefalia) y mentón pequeño.
Frente amplia y puente nasal plano.
Articulaciones hiperextensibles, especialmente los dedos.
Las primeras aproximaciones al descubrimiento de la causa del síndrome X Frágil fueron hechas por el Dr. Lubs y sus colaboradores en el año 1969, cuando estudian cuatro pacientes masculinos con retraso mental pertenecientes a una misma familia pero de tres generaciones distintas. Realizan estudios cromosómicos y observan una estrechez poco común en el brazo largo del cromosoma X, y que ellos denominaron zona frágil del cromosoma X.
Pero el descubrimiento de la causa verdadera de esta patología no se conoce hasta el año 1991, cuando los doctores Ben Oostra, David Nelson, y Stephen Warren detectan el gen en el cromosoma X y recibe el nombre de “Fragile X Mental Retardation 1”, o FMR1. Este gen provee información a las células para la síntesis de una proteína llamada “Fragile X mental retardation protein” o FMRP, cuya función en el organismo aún no está muy clara, aunque aparentemente juega un papel importante en la sinapsis o proceso de comunicación entre las neuronas.
Lo que ocurre en los pacientes que padecen este síndrome es que tienen una alteración en el gen FMR1, un tipo de mutación llamada expansión de tripletes de nucleótidos o repeticiones de un segmento de ADN compuesto por tres nucleótidos: Citosina-Guanina-Guanina (CGG).
El número de repeticiones CGG varía entre los individuos y se han clasificado en cuatro grupos en función del tamaño de la repetición:
Sanos: son aquellos que tienen menos de 45 repeticiones.
Intermedio: o en zona gris, tienen en 45-54 repeticiones y no tienen síntomas.
Premutados: aquellos individuos con 55-200 repeticiones que no tienen síntomas pero son capaces de heredar a su descendencia la enfermedad.
Mutación completa: se presenta cuando los pacientes tienen más de 200 repeticiones. El paciente tiene signos y síntomas de X frágil de severidad variable, siendo más acentuado en niños que en niñas.
La genética molecular de esta patología es compleja, si bien la herencia está ligada al cromosoma X. Esto quiere decir que en el caso de las mujeres, al tener dos copias del cromosoma X (cariotipo XX), si uno de los genes del cromosoma X tiene una mutación del gen FMR1, el gen normal del otro cromosoma compensa la producción de la proteína FMRP, por lo tanto la mujer será sana pero portadora de la enfermedad. En otras palabras, la mujer no tiene síntomas, pero tiene una copia del gen mutado.
En el caso de los hombres, al ser su cariotipo XY, si uno de los genes del único cromosoma X que posee tiene una mutación no tienen otra copia del gen para compensar la síntesis de la proteína, lo que se traduce en que sí tendrá síntomas y padecerá la enfermedad.
Este síndrome se da con más frecuencia en los varones que en las hembras, que suelen ser más bien portadoras, a menos que hereden la mutación en los dos cromosomas X.
En el caso de que una mujer portadora del X frágil tenga un hijo varón existen dos posibilidades, cada una con un 50% de probabilidades de suceder:
Que transmita el cromosoma X con el gen normal, en cuyo caso el niño no padecerá la enfermedad.
Que trasmita el cromosoma X con el gen mutado, en cuyo caso el niño padecerá la enfermedad.
Actualmente el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomienda a los Comités de Genética de los hospitales hacer pruebas de cribado de portadores para el síndrome de X frágil a las siguientes pacientes:
Aquellas mujeres con antecedentes familiares del síndrome de X frágil, retraso mental de causa desconocida, retraso del desarrollo o autismo, o para aquellas con insuficiencia ovárica.
Si una mujer tiene insuficiencia ovárica o unos niveles elevados de la hormona folículo-estimulante (FSH) de causa desconocida antes de los 40 años. La FSH es una hormona segregada por una glándula llamada hipófisis que está en el cerebro. Se encarga de regular la producción de hormonas por el ovario. Su elevación antes de la menopausia puede indicar una disfunción del ovario que en algunos casos puede ser debida a las mutaciones asociadas al síndrome de X frágil.
Cualquier mujer que solicite el examen independientemente de los antecedentes familiares.
Todos aquellos pacientes que estén dentro del rango de repeticiones de una premutación X (es decir, con entre 55 y 200 repeticiones de los tres nuecleótidos CGG) deben ser referidos para seguimiento y asesoría genética, así como para discutir el riesgo que pueden tener sus descendencias de heredar un alelo expandido con más de 200 repeticiones y presentar una mutación completa del gen.
Aquellas mujeres que deseen someterse al diagnóstico genético preimplantacional para seleccionar embriones libres de enfermedad antes de la implantación en el útero materno.
Aquellas parejas que son portadoras y durante el embarazo deseen conocer si el feto posee la mutación, a través de la biopsia de vellosidades coriales o mejor aun por amniocentesis o funiculocentesis.
El análisis de elección de las muestras de ADN para esta mutación es la reacción en cadena de la polimerasa o PCR (Polymerase Chain Reaction), que es una técnica que permite la amplificación del ADN en millones de copias que será posteriormente analizado por un equipo de gene-scaning para detectar el gen mutado y el número de repeticiones.
Un equipo multidisciplinario de especialistas, médicos pediatras, neurólogos, logopedas, fisioterapeutas, psicopedagogos y genetistas deben trabajar en conjunto en la valoración y monitorización de los pacientes con este síndrome. La severidad de los síntomas varía de un individuo a otro y aunque no existe en la actualidad ningún tratamiento específico para el síndrome de X frágil hay otros tratamientos paliativos para mejorar algunos de los síntomas que tienen los afectados.
Algunos de estos tratamientos son: terapias del lenguaje, terapia ocupacional, fármacos antipsicóticos que mejoran la agresividad y la inestabilidad emocional como la risperidona y la aripripazol, fármacos psicoestimulantes que mejoran la memoria y la capacidad de concentración como dextroanfetamina, metilfenidato y adderal. Si el paciente presenta mucha ansiedad se pueden emplear fármacos anticonvulsivantes como valproato y carbamacepina o inhibidores de la recaptación de serotonina como la sertralina y la fluoxetina.
Investigadores están desarrollando ensayos clínicos para valorar el uso de antagonistas del receptor glutamato metabotropico mGluR5 (receptores proteicos que se encuentran en la superficie celular y que se unen al glutamato actuando a través de las Proteínas G) y del Litio como herramientas útiles para el tratamiento del síndrome de X frágil.
Estas son algunas de las asociaciones existentes en España de ayuda a pacientes con síndrome de X Frágil y sus familiares:
Federación Española del Síndrome X Frágil
Plaza Carballo, 8 - 10º - 3 28029 – Madrid
Teléfono: 91 7398040 / 629 964478
E-mail: info@xfragil.org
Web: hwww.xfragil.org
Asociación andaluza de X-Frágil
C/. Los Naranjos, 16 – Urb. El Lagarejo 29649 – Mijas-Costa (Málaga)
